4 mai 1891, Sherlock Holmes disparaît en Suisse aux Chutes de Reichenbach, entraînant avec lui dans la mort son plus grand ennemi, le professeur Moriarty.
Pour Mycroft, son frère, la mort de Holmes est le suicide déguisé d’un homme qui ne pouvait se résoudre à voir son cerveau détruit par la drogue.
Malgré les preuves apportées, le docteur Watson se refuse à croire cette version des faits. Il se lance à travers toute l’Europe dans une incroyable enquête qui va tout lui révéler de l’histoire de Sherlock Holmes et de sa famille. Alors que Watson se rend à Pau, où la famille Holmes possède une maison, pour tenter de rencontrer des gens qui ont bien connu Sherlock quand il était jeune, Wiggins part à la rencontre d'un médecin dont le passé est lié au père de Holmes.
Il se retrouve alors au coeur d'une manifestation qui va dégénérer en émeute et qui a pour cible… le docteur qu'il recherche …